阿爾茲海默病(AD)是一種會(huì)緩慢破壞神經(jīng)元并導(dǎo)致嚴(yán)重的認(rèn)知障礙的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病。到目前為止，仍然沒有治愈的手段，主要以改善癥狀為主，難以逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)程。動(dòng)物模型對(duì)于研究神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制和發(fā)展其治療方法至關(guān)重要，好的動(dòng)物模型能夠較好地模擬疾病狀態(tài)，有助于研究者探索AD的疾病病因、發(fā)病機(jī)制。

 

本文主要分享了阿爾茲海默病動(dòng)物模型的幾種構(gòu)建方法及優(yōu)缺點(diǎn)，歡迎大家關(guān)注收藏~

 

 

動(dòng)物

的

選擇

 

01.嚙齒動(dòng)物模型

嚙齒動(dòng)物的壽命相對(duì)較短，更容易快速繁殖，成本更低，具備可用的基因編輯技術(shù)，已經(jīng)建立完善的行為測(cè)試方法。然而，大多數(shù)嚙齒動(dòng)物模型未能再現(xiàn)患者的明顯和典型性神經(jīng)退行性變。

 

02.斑馬魚模型

斑馬魚擁有脊椎動(dòng)物的神經(jīng)結(jié)構(gòu)組織，主要結(jié)構(gòu)都與哺乳動(dòng)物的大腦相似，具有與人類類似的功能性血腦屏障。斑馬魚生命周期短、繁殖力高，特別適合于大規(guī)模藥物篩選。

 

03.非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型

大腦發(fā)育、解剖結(jié)構(gòu)、認(rèn)知和行為復(fù)雜性方面與人更接近，大腦比小型動(dòng)物要大得多并且具備皮質(zhì)表面的折疊，與人的基因相似性更大，病理發(fā)展更類似，具備疾病評(píng)估的可用性，但是動(dòng)物繁殖周期長(zhǎng)，價(jià)格昂貴，基因修飾技術(shù)不夠完善。

 

 

經(jīng)典AD

動(dòng)物

模型對(duì)比

 

 

誘導(dǎo)型

AD模型

造模方法

 

微管相關(guān)蛋白tau在特定位點(diǎn)的過度磷酸化是AD中的病理過程，PKA是AD樣tau過度磷酸化的關(guān)鍵激酶。AD患者除以上特征之外還具有氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、線粒體功能紊亂、小膠質(zhì)細(xì)胞激活、細(xì)胞周期失調(diào)、膽堿能功能障礙等病理特征，可由此建立AD模型。

 

 

 

 

渥曼青霉素(Wortmannin)

誘導(dǎo)阿爾茨海默樣tau過度磷酸化

 

 

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Wortmannin是一種有效的，不可逆的，選擇性PI3K抑制劑。采用Stereotaxic technique給大鼠側(cè)腦室注射Wortmannin。Wortmannin可通過下調(diào)PKB抑制PI3K進(jìn)而減少GSK-3的磷酸化而激活GSK-3，且GSK-3可磷酸化修飾Tau蛋白、引起Tau異常磷酸化。Wortmannin誘導(dǎo)的tau過度磷酸化主要在海馬錐體神經(jīng)元中檢測(cè)到，在大腦的同一區(qū)域也可以看到腫脹的軸突和脫落的髓鞘^[1]。

 

 

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異丙腎上腺素(Isoprenaline)

誘導(dǎo)阿爾茨海默樣tau過度磷酸化

 

 

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Isoprenaline是一種特異性的cAMP-dependent kinase(PKA)激活劑。將Isoprenaline注射到大鼠海馬雙側(cè)，可過度激活PKA、calcium/calmodulin-dependent kinase II和cyclin-dependent kinase-5，抑制protein phosphatase-2A，誘導(dǎo)PHF-1和tau-1位點(diǎn)的tau過度磷酸化，增加氧化應(yīng)激以進(jìn)一步誘導(dǎo)tau異常過度磷酸化，并在藥物注射后48小時(shí)干擾空間記憶保留^[2,3]。

 

 

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Haloperidol

誘導(dǎo)tau過度磷酸化

 

 

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Haloperidol是一種典型的抗精神病化合物，在治療的過程中會(huì)引發(fā)氧化應(yīng)激和神經(jīng)元損傷，從而導(dǎo)致細(xì)胞骨架坍塌和tau蛋白的過度磷酸化。已有研究發(fā)現(xiàn)，Haloperidol可使神經(jīng)母細(xì)胞瘤N1E-115細(xì)胞氧化應(yīng)激水平升高、tau蛋白過度磷酸化最終導(dǎo)致微管解聚^[4]。

 

 

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Colchicines誘導(dǎo)散發(fā)性

阿爾茨海默癥動(dòng)物模型

 

 

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散發(fā)性阿爾茨海默癥(SDAT)已被證明與微管功能障礙有關(guān)，其特征是出現(xiàn)特定的細(xì)胞骨架細(xì)胞異常，包括神經(jīng)原纖維纏結(jié)和老年斑。Colchicines是一種微管蛋白抑制劑和微管干擾劑，與微管蛋白的αβ亞基結(jié)合而嵌入微管，從而抑制微管組裝，促進(jìn)微管解聚。給大鼠每側(cè)海馬注射2.5μg Colchicines，Colchicines選擇性破壞海馬的顆粒細(xì)胞核椎體細(xì)胞、誘發(fā)神經(jīng)原纖維變形、膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶下降、神經(jīng)元凋亡等，同時(shí)顯著誘導(dǎo)氧化應(yīng)激水平升高，從而共同導(dǎo)致大鼠認(rèn)知功能障礙，其學(xué)習(xí)記憶能力明顯下降^[5,6]。

 

 

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東莨菪堿(Scopolamine)

誘導(dǎo)老年動(dòng)物膽堿能功能障礙

 

 

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膽堿能功能障礙被認(rèn)為在衰老和阿爾茨海默病的記憶衰退中發(fā)揮重要作用。Scopolamine是一種非選擇性的毒蕈堿膽堿能拮抗劑。Scopolamine分別對(duì)幼犬和老年犬進(jìn)行延遲不匹配定位任務(wù)(DNMP)測(cè)試之前給藥。Scopolamine顯著損害了老年犬的表現(xiàn)，但沒有損害幼犬的表現(xiàn)。與幼犬相比，老年犬在除小腦外的所有大腦區(qū)域的毒蕈堿受體密度均顯著降低，這一結(jié)果與老年人和阿爾茨海默氏癥患者的結(jié)果一致。Scopolamine誘導(dǎo)的老年動(dòng)物膽堿能功能障礙模型可用于檢查阿爾茨海默病發(fā)展中早期病理事件^[7]。

 

 

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相關(guān)

產(chǎn)品

 

 

 

參考文獻(xiàn)

[1] Wang JZ. Alzheimer-like tau phosphorylation induced by wortmannin in vivo and its attenuation by melatonin. Acta Pharmacol Sin. 2002 Feb;23(2):183-7.
[2] Wang DL, Ling ZQ, Cao FY, Zhu LQ, Wang JZ. Melatonin attenuates isoproterenol-induced protein kinase A overactivation and tau hyperphosphorylation in rat brain. J Pineal Res. 2004 Aug;37(1):11-6.
[3] Sun L, Wang X, Liu S, Wang Q, Wang J, Bennecib M, Gong CX, Sengupta A, Grundke-Iqbal I, Iqbal K. Bilateral injection of isoproterenol into hippocampus induces Alzheimer-like hyperphosphorylation of tau and spatial memory deficit in rat. FEBS Lett. 2005 Jan 3;579(1):251-8.
[4] Benítez-King G, Ortíz-López L, Jiménez-Rubio G, Ramírez-Rodríguez G. Haloperidol causes cytoskeletal collapse in N1E-115 cells through tau hyperphosphorylation induced by oxidative stress: Implications for neurodevelopment. Eur J Pharmacol. 2010 Oct 10;644(1-3):24-31.
[5] Kumar A, Seghal N, Naidu PS, Padi SS, Goyal R. Colchicines-induced neurotoxicity as an animal model of sporadic dementia of Alzheimer's type. Pharmacol Rep. 2007 May-Jun;59(3):274-83.
[6] Nakagawa Y, Nakamura S, Kas'e Y, Noguchi T, Ishihara T.Colchicine lesions in the rat hippocampus mimicthe alterations of several markers in Alzheimer's disease. Brain Res. 1987;408(1-2):57-64.

[7] Araujo JA, Nobrega JN, Raymond R, Milgram NW. Aged dogs demonstrate both increased sensitivity to scopolamine impairment and decreased muscarinic receptor density. Pharmacol Biochem Behav. 2011 Apr;98(2):203-9.

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